前作において再びスティルウォーターを手中に収めたストリートギャング団「サード・ストリート・セインツ」は、巨大企業「アルター・コーポレーション」との合併により「セインツ・アルター・メディア・グループ」として勢力を一挙に拡大。
セインツの映画やアパレルショップ、エナジードリンクが作られ、メンバーであるジョニー・ギャットやショーンディは今やポップカルチャーの象徴とまで言われていた。
そんな折、セインツ映画に出演する俳優ジョッシュ・バークの「教育」を目的とした銀行強盗が思わぬ反撃を受け失敗する[6]。
逮捕されたボス達は輸送機に連行され、今回の巨大銀行に関与していた国際犯罪組織「シンジケート」の会長フィリップ・ローレンと面会する。フィリップはスティルウォーターに勢力を広げる旨をボスに明かし、
「今後、セインツは売り上げの66％をシンジケートに献上する」という極めてアンフェアな交渉を仕掛けるがボスは拒否、銃撃戦に発展する[6]。
そして、彼らは輸送機から脱出する形でシンジケートの本拠地である大都市・スティールポートに降り立つ[6]。仲間のジョニーを失ったボス達は、シンジケート壊滅のため活動を開始する。
まず州軍基地を襲撃して武器を手に入れ、仲間とも合流したボス達はシンジケートのペントハウスも強奪する。
スティールポートにおける足場を固めたことで反撃に転じ、遂にシンジケートの本社ビルに乗り込む。
その途中、クローン兵ブルートのオリジナルであったオレグを救出して仲間に加える。そしてボスはチューンドマスダンパを切り離し、悠々と逃走を図るフィリップを抹殺する。
復讐を果たした事で、ジョニーの葬儀のためにスティルウォーターに戻ろうとするセインツ一行だったが、その途中にある橋の完成記念式典が終わるのを待っている最中、
シンジケートの下部組織であるルチャドールズが襲い掛かってくる。橋を破壊してでもセインツを倒そうとする彼らから辛くも逃れたボス達は、まだシンジケートとの戦いが終わっていない事を実感。新たな仲間としてキンジー、ズィーモス、エンジェルと言ったシンジケートと敵対する者達を集める。
一方、シンジケートはルチャドールズのリーダーであるキルベインが暴力で支配するようになっていた。セインツへの暗殺計画の失敗を巡るいざこざによってフィリップの元側近のキキはキルベインに殺されてしまい、その姉であるヴィオラは復讐のためにセインツに寝返る。
それから程なく、対ギャング特殊部隊STAGがスティールポートに派遣される。ルチャドールズが破壊した橋は、アメリカ上院議員であるモニカ・ヒューズが前々作で死亡した夫のリチャード・ヒューズを記念して建造させたものであり、
STAGはこれに激怒したモニカによって招集されたのだった。これによりスティールポートはセインツ、シンジケート、STAGによる三つ巴の図式となり、事態は最早ギャング同士の抗争に留まらない大規模な戦いに発展していた。
セインツはSTAGの広告塔になっていたジョッシュを拉致して無理矢理セインツに引き戻したり、STAGに拉致されたショーンディを助けるために輸送船に乗り込むなど徹底抗戦で応じ、同時にシンジケートとも決着を付けるべく行動を開始。
シンジケート下部組織・デッカーズのリーダーのマットを彼のホームグラウンドである電脳空間で倒しつつも命は助け、キルベインにもルール無用の格闘試合「マーダーブロウル31」にて勝利する。更に不慮の事故によるゾンビ騒動で市長のバート・レイノルズとも関わりを持った。
そんな中、映画「スペースギャングスタ」の撮影というセインツの更なる躍進の機会が舞い込むも、抗争を続けるうちにボスはスターとしての活動に乗り気ではなくなっていた。
その時、遂にSTAGは本格的にセインツ撲滅に乗り出し、街は戦場と化してしまう。そこにキルベインがスティールポートから逃走しようとしているという情報と、STAG副司令のキアによってショーンディとヴィオラとバートが拉致されたという知らせが入る。
キアは街のシンボルである巨像を爆破し、そこでセインツメンバーの死体が発見される事でセインツの仕業に見せかけようとしていた。止めなければ仲間を失い、セインツは正真正銘のテロリストにされてしまう。しかし、そちらに向かえばキルベインを始末するチャンスを逃す事になる。ボスは決断を迫られる。
ボスはキルベインを諦め、仲間の救出のために巨像に向かう。爆弾を除去して最上部に到達すると、待ち受けていたキアがギャングそのものに対する怨嗟の声と共に襲い掛かって来た。彼女を倒し、巨像を守ったボスをモニカは街を救った英雄として讃える。
一方、キアの企みが暴露された事や街を荒らした責任からSTAG総司令のサイラスはモニカに見限られ、撤退を言い渡される。サイラスは捨て台詞を吐いて去っていき、戦いは終わった。しかしピアースに「スティルウォーターに戻るのか？」と聞かれるとボスは「その前に…」と呟いてどこかへ向かう。
それから舞台は突如として火星に移り、セインツ達はキルベイン将軍を倒すべくその拠点に乗り込んでいく。
仲間達が次々と倒れる中、遂にボスはキルベインを一騎打ちの末に倒すが、急に言葉に詰まって「忘れた」と言い出す[注 1]。
実は火星での出来事は全て映画「スペースギャングスタ」の撮影で、当然ながらフィクションだったのだ。ボスはたった今殺したキルベイン将軍（役者）から「次で決まるさ」と励ましを受け、ハッピーエンディングの31テイク目に臨むのだった。
※キルベインを追った場合は違う結末となるが、続編には続かない。ボスはジェット機でスティールポートを飛び去ろうとしたキルベインを撃墜し、肉弾戦の末に始末する。
しかし巨像は爆破され、大切な仲間を何人も失った上にキアの思惑通りセインツはテロリストの汚名を着せられてしまった。
これがSTAGの自作自演だと気付かないモニカはサイラスに要請し、巨大空中空母ダイダロスが街ごとセインツを潰すべく来襲する。ボスは単身ダイダロスに乗り込んで爆弾を仕掛けるも、VTOLに乗ったサイラスとキアが襲い掛かり、遂に最後の戦いが始まる。
戦いを制したボスはテレビを通じてモニカに対し、スティールポートへの独立国家の建国を宣言する。バートの後釜として指名された新市長はピアースだった。
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